1973年10月6日というイスラエルにとって大祭日を狙った奇襲攻撃から第四次中東戦争が勃発した。アラブ側との緊張の高まりからF-4には通例通り爆装が施されていたが、エジプト空軍の奇襲を受けたF-4飛行隊は爆弾を抱えたまま離陸し地中海に爆弾を全発投棄したのちにスエズ運河へ向かっている。その日の戦闘でイスラエル空軍は1機のF-4を含む6機を損失しながらも、MiG-21などのエジプト空軍機16機を撃墜した。
翌10月7日、イスラエルはF-4を中心とした攻撃隊によりエジプト領内の7つの空軍基地への空爆を実施したが、エジプト側の空爆を予測しての対空ミサイルの増強などもあり、イスラエル空軍は3機のF-4Eを失った。
10月8日は攻撃目標をシリアの空軍基地5つに絞り、F-4を中心とした攻撃隊がシリア空軍機を空中戦で21機と地上に待機中の11機を破壊したが、F-4を4機損失した。
10月22日に停戦までに両軍は117回の空中戦[16]を行った。総参加機数450機のうちアラブ側は277機墜落、イスラエルは6機墜落、キル・レシオに換算すると46.1対1となった。実際には両者とも空中戦よりも地対空ミサイルによる被害が大きくイスラエルのF-4Eは27機が地対空ミサイルで撃墜されている。イスラエルがアメリカにパイロットを派遣していた時期の情報がベトナム戦争における「SA-2」などレーダーに頼る地対空ミサイルに対する内容に終わっていたのに対して、第四次中東戦争で本格的に使用されたソ連製地対空ミサイルは「SA-3」「SA-6」「SA-7」など光学照準や赤外線追尾方式を併用した改良型であったため、戦訓が通じずに苦戦させられたことによる。
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